El debate entre lo innato y lo aquirido, los genes y el ambiente, está ya desfasado. Actuálmente se reconoce que ambos factores para el desarrollo de los organismos son complementarios. Desde hace unos años se habla de una nueva disciplina, la epigenética, y de las metilaciones de trozos del ADN. Aunque considerado como algo nuevo, hace treinta años ya se conocía algo. Por ejemplo, en un apartado al final del quinto capítulo, «Así proceden los genes», del libro La diversidad humana, Richard Lewontin ya nos comentaba algo, aunque no se sirviese del concepto actual de «metilación» (al grupo metilo lo llama «proteína represora»):
Es evidente que no toda la variación genética debe atribuirse a sustituciones de aminoácidos que alteren la naturaleza cualitativa de nuestras proteínas. Las personas bajas, las altas y las de altura intermedia, los negros más oscuros y los blancos, pasando por todas las tonalidades de piel intermedias, no se distinguen sólo por secuencias diferentes de aminoácidos en algunas proteínas. Tiene que haber una variación heredable de las cantidades de productos génicos, del mismo modo que la hay en las clases de los mismos. Es más, los cambios que se dan en el desarrollo de los individuos demuestran que las proteínas hacen su aparición en momentos específicos y no en otros. Los fetos humanos tienen hemoglobina fetal, constituida por cadenas α y cadenas γ, que son los productos del gen para la hemoglobina α y del gen para la hemoglobina γ. Lentamente, durante la infancia, las cadenas γ dejan de producirse y se sustituyen por cadenas β, fruto determinado por un gen distinto. De algún modo, la cantidad de producto que se fabrica bajo la dirección de cada uno de los genes está programada y regulada. Con todo, la variación cuantitativa en la fabricación del producto génico, no es sólo asunto interno. La altura es función, a la vez, de los genes que uno hereda y de la historia alimentaria temprana de cada individuo. El color de la piel depende de los genes y de la exposición al sol. Entre el gen y el organismo se cruza el ambiente.
La variación cuantitativa se desarrolla en dos niveles. Uno se encuentra a cierta distancia del gen: tras su elaboración, las enzimas y otras proteínas entran en complejas cadenas de reacciones, controladas a su vez por otras reacciones y por circunstancias ambientales. El ritmo al que avanzan los procesos enzimáticos depende de la temperatura y de la cantidad de energía disponible. Las reacciones químicas (y las reacciones enzimáticas que se dan en los organismos no son excepción) dependen de la concentración; se aceleran y frenan a medida que cambian las concentraciones de los reactivos. Es decir, dejando aparte los genes, el organismo se asemeja a una red de reacciones químicas, compleja en sus interconexiones, en íntima relación física con el medio exterior.
El segundo nivel sujeto a variación cuantitativa es el de la actividad de los propios genes. Del ambiente penetran, hacia los genes, señales que influyen en el ritmo de síntesis de proteínas. Cuando un «llanero» pasa varias semanas a altitudes elevadas, experimenta un gran aumento de su tasa de producción de hemoglobina para compensar la baja tensión de oxígeno. De algún modo, se aviva la tasa de transcripción y traducción del mensaje de ADN.
La actividad sintética de un gen no sólo percibe las señales procedentes del ambiente, sino también las que proceden de otros genes. En los países mediterráneos existe una enfermedad genética muy extendida, la anemia de Cooley, o β-talasemia es bastante elevada (alrededor del 10 por ciento) en las poblaciones afectadas; debe enumerarse, pues, entre los principales polimorfismos. La genética de la β-talasemia es simple. Existe un gen único que se divide en un alelo normal y otro anormal. Los homocigotos del alelo anormal sufren la enfermedad, mientras que los heterocigotos padecen sólo una forma benigna de la anomalía. El examen de la hemoglobina de los β-talasémicos muestra que las secuencias de aminoácidos de sus cadenas α, β y γ son perfectamente normales. Sin embargo, estas cadenas normales se presentan en cantidades anómalas. Se producen muy pocas cadenas β, con lo que se registra un gran excedente de cadenas α. Cuando la producción de hemoglobina fatal cesa en la primera infancia, faltan cadenas β que ocupen el lugar de las cadenas γ que van desapareciendo, y así no puede producirse hemoglobina adulta normal en cantidad suficiente. La mutación de la β-talasemia constituye un ejemplo de cambio regulador que actúa en el control de la tasa de síntesis del producto de un gen.
Varios son los mecanismos de regulación génica. Hay uno muy común, sin embargo: el que tipifica la regulación de la producción de la enzima β-galactosidasa en las bacterias. Se ilustra abajo. Llamamos operón a la estructura de la función génica. A la derecha se halla la secuencia de ADN que determina la molécula de β-galactosidasa y otras dos enzimas, que intervienen en el metabolismo de la lactosa. A la izquierda de este gen estructural aparece un tramo especial de ADN, el operador o región O; junto a él, otra secuencia especial, el promotor o región p. Más lejos (en algunos casos similares, en un segmento completamente diferente del cromosoma) se ubica otro gen estructural, i, que determina una proteína especial, la proteína represora. El mecanismo no entraña mayor dificultad: la obtención de una copia de ARN mensajero del ADN del gen requiere la presencia de una enzima, la ARN polimerasa. Esta se fija a la hebra de ADN en la región promotora para avanzar después a lo largo de aquélla, ensamblando la hebra de ARN mensajero. Con este fin atravesará la región O. La región O tiene una afinidad especial por la proteína represora que puede instalarse en ella y bloquear el movimiento de la polimerasa, impidiendo con ello la transcripción del gen. Así, la proteína represora simplemente «desconecta» la transcripción génica. La represora tiene, sin embargo, una estructura flexible. Y si se distorsiona la proteína no encajará en la región O ni la ARN polimerasa quedará bloqueada. El gen estará, pues, «conectado». En general, la molécula represora se distorsiona cuando se fija a una pequeña molécula que forma parte de la ruta bioquímica en la que está implicado el gen. En la figura de abajo, la pequeña molécula es la lactosa, el mismo tipo de molécula sobre la que actúa la enzima β-galactosidasa, que viene determinada por el gen. La cadena funcional opera como sigue: cuando en el medio celular hay moléculas de lactosa, éstas penetran en las células. Se combinan con las moléculas represoras, para así alterar su forma e impedir que se fijen a la región O. El operón de la β-galactosidasa está ahora conectado, y la ARN polimerasa puede moverse a lo largo del mismo, fabricando ARN mensajero. Los ribosomas traducen el ARN mensajero en β-galactosidasa y las otras dos enzimas del operón, que descompondrán la lactosa para suministrar energía a la célula. Cuando se ha gastado toda la lactosa, las moléculas represoras se liberan de la distorsión, se fijan a la región O y desconectan el gen. De este modo, puede conectarse y desconectarse la síntesis de proteínas mediante señales procedentes del ambiente.
Se ha sugerido que la producción de hemoglobina aumenta a altitudes elevadas merced a un mecanismo de control similar. La disminución de oxígeno en la sangre probablemente distorsiona alguna molécula represora, desprendiéndola de una región O y conectando con ello los genes que determinan la hemoglobina. Las variaciones genéticas de la cantidad de hemoglobina podrían responder también a alteraciones de las regiones p, O o i. En este sentido, una región promotora puede ser defectuosa, o un represor puede hallarse ligado tan firmemente a una región operadora que prácticamente nunca se separe de ella.
Los pormenores de la regulación génica varían de un gen a otro y de un organismo a otro. Una alteración del ambiente molecular de una célula puede alterar la estabilidad del ARN mensajero, sin influir en su tasa de producción. La cuestión fundamental es que la multiplicación del mensaje de la secuencia maestra de ADN a través de la producción de ARN mensajero, y la ulterior multiplicación de este mensaje a través de las traducciones simultáneas múltiples de cada molécula de ARN mensajero por los ribosomas, permite controlar la tasa de producción de moléculas de proteína mediante realimentación de la información procedente del medio. Así pues, la actividad de los genes se halla protegida del ambiente, al tiempo que se muestra sensible al mismo. Está a recaudo del medio por cuanto la naturaleza cualitativa del producto génico, la secuencia de aminoácidos, se halla incorporada en la propia secuencia del ADN. Es sensible al ambiente porque las señales específicas de éste llegan a controlar la producción génica de proteínas. El organismo no es ni el desarrollo inevitable de un programa interno ni el espejo ciego del ambiente, sino producto único y singular de la interpenetración de ambos factores, los internos y los externos.
Regulación del operón de la lactosa. El gen i (que no se considera parte del operón γ se halla algo separado de éste) fabrica continuamente un represor. El represor se engarza a la región O (operador), que evita que la ARN polimerasa ligada a p transcriba los genes estructurales adyacentes. Cuando hay lactosa, ésta se liga al represor y altera su forma, impidiendo que se enlace a O. La ARN polimerasa puede entonces transcribir los genes estructurales z, y y a, y se producen las tres enzimas.
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