Un equipo de investigadores ha dado nueva claridad a la imagen de cómo las interacciones entre los genes y el medio ambiente pueden matar las células nerviosas que producen dopamina, que es el neurotransmisor que envía mensajes a la parte del cerebro que controla el movimiento y la coordinación. Sus descubrimientos, que se describen en un artículo publicado en la edición digital de este miércoles de Cell, incluyen la identificación de una molécula que protege las neuronas contra el daño de los plaguicidas.
«Por primera vez, hemos utilizado células madre humanas derivadas de pacientes con enfermedad de Parkinson para demostrar que una mutación genética combinada con la exposición a los pesticidas crea un escenario de 'doble golpe', produciendo radicales libres en las neuronas que desactivan las vías moleculares específicas que causan la muerte de las células nerviosas», explica Stuart Lipton, MD, Ph.D., profesor y director de Del E. Webb Centro de Sanford-Burnham Medical Research Institute for Neuroscience, el envejecimiento y Stem Cell Research y autor principal del estudio.
Hasta ahora, el vínculo entre los pesticidas y la enfermedad de Parkinson se basaba principalmente en estudios en animales e investigaciones epidemiológicas que demostraron un mayor riesgo de patologías entre los agricultores, las poblaciones rurales y otras personas expuestas a productos químicos agrícolas.
En el nuevo estudio, Lipton, junto con Rajesh Ambasudhan, profesor asistente de investigación en 'Del E. Webb Center', en Arizona, y Rudolf Jaenisch, miembro fundador del Instituto Whitehead para la Investigación Biomédica, en Cambridge, Massachusetts, y profesor de Biología en el Instituto de Tecnología de Massachusetts (MIT, en sus siglas en inglés), usaron células de la piel de los pacientes de Parkinson que tenían una mutación en el gen que codifica una proteína llamada alfa-sinucleína.
Alfa-sinucleína es la proteína principal que se encuentra en los cuerpos de Lewy, grupos de proteínas que son el sello patológico de la enfermedad de Parkinson. Mediante el uso de células de la piel de los pacientes, los investigadores crearon células humanas pluripotenciales inducidas (hiPSCs) con esa mutación y luego corrigieron la mutación alfa-sinucleína en otras células.
A continuación, los autores de este trabajo reprogramaron todas estas células para convertirlas en el tipo específico de célula nerviosa que está dañada en la enfermedad de Parkinson, las neuronas llamadas A9, creando así dos conjuntos de neuronas idénticas en todos los aspectos excepto para la mutación alfa-sinucleína que contienen dopamina.
«La exposición de las neuronas normales y mutantes a los pesticidas, incluyendo paraquat, maneb y rotenona, crearon excesivos radicales libres en las células con la mutación, causando daños a las neuronas que contienen dopamina que llevaron a la muerte celular», reveló Frank Soldner, investigador científico en el laboratorio de Jaenisch y coautor del estudio.
El investigador en 'Del E. Webb Center' y autor del trabajo, Scott Ryan, agregó que se observaron efectos perjudiciales de estos pesticidas con exposiciones cortas a dosis muy por debajo de los niveles aceptados por la agencia de protección ambiental de Estados Unidos (EPA, en sus siglas en inglés).
Tener acceso a las neuronas genéticamente compatibles con la excepción de una única mutación simplifica la interpretación de la contribución genética a la muerte neuronal inducida por los plaguicidas. En este caso, los investigadores lograron determinar cómo las células con la mutación, cuando se exponen a los pesticidas, interrumpen una vía mitoncodrial clave llamada MEF2C-PGC1alpha, que normalmente protege a las neuronas que contienen dopamina.
Los radicales libres atacaron la proteína MEF2C, que conduce a la pérdida de la función de esta vía, que de otro modo habría protegido las células nerviosas de los pesticidas. «Una vez que comprendimos la vía y las moléculas que fueron alteradas por los pesticidas, usamos una prueba de alto rendimiento para identificar moléculas que podrían inhibir el efecto de los radicales libres en la vía», dijo Lipton.
Una de las moléculas que se identificaron fue isoxazol, que protegía las neuronas mutantes de la muerte celular inducida por los pesticidas analizados. Varios medicamentos aprobados por la agencia norteamericana del medicamento (FDA, en sus siglas en inglés) contienen derivados de isoxazol, lo que sugiere que estos hallazgos, según Lipton, pueden tener implicaciones clínicas potenciales para la reutilización de estos medicamentos para tratar el Parkinson.
Aunque el estudio muestra claramente la relación entre una mutación, el medio ambiente y el daño causado a las neuronas que contienen dopamina, no excluye que otras mutaciones y vías sean también importantes. El equipo planea explorar los mecanismos moleculares adicionales que demuestran cómo los genes y el entorno interactúan para contribuir a la enfermedad de Parkinson y otras patologías neurodegenerativas, como el Alzheimer y la esclerosis lateral amiotrófica.
«A partir del conocimiento de las mutaciones que predisponen a un individuo a estas enfermedades, esperamos predecir en el futuro quién en particular debe evitar una exposición al medio ambiente. Además, vamos a ser capaces de detectar a los pacientes que pueden beneficiarse de un tratamiento específico que pueda prevenir, tratar o posiblemente curar estas enfermedades», concluyó Lipton.
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